慣性センサーを使用した神経疾患患者の動的バランスと歩行適応性の機械学習ベースの推定

Scientific Reports volume 13、記事番号: 8640 (2023) この記事を引用

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2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

動的なバランスの低下とさまざまな状況への歩行の適応障害は、神経障害 (PwND) を持つ人々の特徴であり、日常生活の困難や転倒のリスクの増加につながります。 したがって、動的バランスと歩行適応性を頻繁に評価することは、これらの障害の進行やリハビリテーションの長期的な効果を監視するために不可欠です。 修正動的歩行指数 (mDGI) は、理学療法士の監督の下、臨床現場での歩行側面の評価に特化した検証済みの臨床検査です。 したがって、臨床環境の必要性により、評価の数が制限されます。 ウェアラブル センサーは、現実世界の状況でバランスと運動を測定するためにますます使用されており、監視頻度の増加が可能になる可能性があります。 この研究は、ネストされた相互検証された機械学習リグレッサーを使用して、6 分間の歩行テストから得られた短い定常状態の歩行運動から収集された慣性信号を介して 95 PwND の mDGI スコアを予測することにより、この機会の予備テストを提供することを目的としています。 4 つの異なるモデル、つまり各病理 (多発性硬化症、パーキンソン病、脳卒中) ごとに 1 つと、プールされた複数の病理学的コホート用の 1 つを比較しました。 モデルの説明は、最もパフォーマンスの高いソリューションに基づいて計算されました。 多病理学的コホートでトレーニングされたモデルは、中央値 (四分位範囲) 絶対検定誤差 3.58 (5.38) ポイントをもたらしました。 合計で、予測の 76% は、mDGI の検出可能な最小変化である 5 ポイント以内にありました。 これらの結果は、定常状態の歩行測定が動的バランスと歩行適応性に関する情報を提供し、臨床医がリハビリテーション中に改善すべき重要な特徴を特定するのに役立つことを裏付けています。 将来の開発には、現実世界の設定での短い定常状態の歩行運動を使用したこの方法のトレーニング、パフォーマンス監視を強化するためのこのソリューションの実現可能性の分析、悪化/改善の迅速な検出の提供、および臨床評価の補完が含まれます。

健康な人は環境の混乱に簡単に適応します。外部の衝動から回復し、さまざまな状況での歩行のダイナミクスを学びます。 移動には、進行中の平衡を維持し、現実世界の環境からの要求に対応するために、四肢の内部および四肢間の調整を継続的に調整する必要があります（たとえば、直線歩行から障害物を越える歩行への移行など）。 この目標を達成するために、中枢神経系は、視覚、固有受容、前庭の感覚入力を伝達および統合する感覚運動制御を利用して、直立姿勢からの逸脱を検出し、これらの逸脱を修正するための適切な筋肉反応を生成します1、2。神経障害のある人（PwND）では、動的バランス（つまり、体を動かしながらバランスを維持する能力）と環境変化への適応力が損なわれており、転倒のリスクが高くなります。 実際、最も一般的に見られる転倒の予測因子は、歩行障害と平衡感覚障害です4。 したがって、臨床スケール 5、定量的歩行マーカー 6、姿勢記録法 7、転倒防止プロトコル 8、シングルタスクおよびデュアルタスクテスト 9 など、多くの動的バランス評価ツールが開発されています。 臨床スケールに関しては、Berg バランス スケール 10、MiniBESTest 10、タイムド アップ アンド ゴー (TUG) 11、および修正動的歩行指数 (mDGI) 12、13 が、PwND のバランスを測定するために臨床現場で最も一般的に使用されています。 移動中の動的バランスを評価しない Berg スケール、およびいくつかの機能タスク (つまり、TUG では 1 つのタスク、MiniBESTest では 5 つのタスク) でこの側面を評価する TUG および MiniBESTest と比較して、mDGI は特に次のことに重点を置いています。転倒せずに日常生活の運動活動を行うために不可欠な、さまざまな環境要求の存在下でバランスを維持し、歩行を適応させる個人の能力を測定します。 mDGI は歩行の 8 つの側面を評価します。 距離、時間、周囲、地形、物理的負荷、注意、姿勢の変化を評価します。これらは、歩行する人間の環境要求を表します。 mDGI の最高スコアは 64 ポイントです。 mDGI は、運動障害のある被験者 14、15、および脳卒中 (ST)、前庭機能不全、多発性硬化症 (MS)、外傷性脳損傷、パーキンソン病 (PD) などのさまざまな病理学的コホートで広く検証されています 12、13。トルキオら。 は、転倒リスクがないか、または最小限である PwND (mDGI スコア \(> 49\)) と転倒リスクが高い PwND (mDGI スコア \(\le 29\)) を識別するためのカットオフ値を提供しました16。 mDGI で検出可能な最小の変化は、PwND14、15 の 5 ポイントです。

mDGI の 8 項目に関する以前の研究では、mDGI スコアと機器から導出された指標との間に強い相関関係が見出され、運動学的決定因子が動的バランスを予測できることが示唆されました。 これらの有望な結果にもかかわらず、さまざまな環境への平衡と歩行の適応の評価は依然として臨床現場の専門スタッフによってのみ実行されており、障害物や階段などの特定のツールが必要です。 このような要件により、可能な評価セッションの数が制限される一方、頻繁にモニタリングすることで、病理学的経過やリハビリテーション/薬理学的介入によって引き起こされる可能性のある変化をより適切に追跡できるようになります。 この点において、短い（つまり10歩）の定常状態の歩行運動を繰り返す間にウェアラブルセンサーを使用することで動的バランスと運動器の適応性を予測する機会は、PwNDによっても日常生活中（例えば、一人でまたは介護者との散歩中）に簡単に実行できます。 、モニタリング頻度を増やすための最初のステップとなり、定期的な診療所内評価を補完します18、19。

この機会の予備テストとして、この研究では、慣性測定ユニット (IMU) を使用して、6 分間の歩行テスト (6MWT) の短い定常状態歩行運動中にデータを収集することにより、mDGI スコアをターゲットとした解釈可能な機械学習 (ML) モデルを実装しました。 ）。 操作変数と mDGI スコアの間の関連性を統計的に確認した後、そのような変数に基づく ML モデルが、多発性硬化症 (MS) やパーキンソン病 (PD) を含む PwND における動的バランスと歩行適応性 (すなわち、mDGI スコア) を予測できるという仮説を立てました。 、またはストローク（ST）。 この仮説が確認された場合、本研究の結果は、日常生活におけるこのアプローチの実現可能性を評価するための明確な出発点を提供する可能性があります。 歩行の時間的側面、強度、滑らかさ、安定性、対称性、規則性の決定要因が 3-IMU セットアップから抽出されました。 次に、ネストされた相互検証アプローチを使用して、正規化された Elastic-Net (EN) 回帰が開発されました。 このパイプラインは、複数病理学的コホート (MP) と単一病理学的コホート (SP\(_{MS}\)、SP\(_{PD}\)、および SP\(_{ST}\)) に対して繰り返されました。 。 さらに、最もパフォーマンスの高いソリューション モデルを Shapley 値に基づく説明可能性手法 (SHapley Additive exPlanations、SHAP20、21) と統合しました。

プールされたコホート（PwND 95 人、F = 43、年齢中央値 = 60 歳 [IQR = 19]）では、6MWT スコアの中央値が 346 メートル [IQR = 21]、mDGI の中央値が 46 ポイント [IQR = 21] となりました（表1)。 MS、PD、ST グループの罹患期間中央値は、それぞれ 19 年、4 年、7 年に相当しました。 6MWT の中央値は 316 [IQR = 182]、332 [IQR = 194]、および 372 [IQR = 152] m、mDGI スコアの中央値は 40 [IQR = 21]、46 [IQR = 29]、および 50 [IQR = 14]、それぞれ。 Torchio et al.16 によって定義されたカットオフ値に従うと、95 人の参加者のうち 39 人 (41%) は低い/最小限の転倒リスク (mDGI スコア > 49) を持っていましたが、17 人 (18%) は高い転倒リスク (mDGI) を持っていました。スコア \(\le\) 29)。 転倒リスクが小さい/最小限の人の数（割合）は、MS 群で 18 人（35%）、PD 群で 17 人（59%）、ST 群で 4 人（27%）でした。 転倒リスクが高い人の数（割合）は、MS 群で 7 人（14%）、PD 群で 3 人（10%）、ST 群で 4 人（27%）でした。

予備的な単変量スピアマン相関は、プールされたコホートと個々のコホートについて 6MWT が mDGI と有意に関連していることを示しました (\(p < 0.001\)) (表 2)。 プールされたコホートでは、ストライドの継続時間が長くなり、サポート時間が2倍になると、mDGIが減少しました。 スイング時間とシングルサポート時間には、動的バランスとの正の関連性が見られました。 MS グループと PD グループでも同じ傾向が見られました。 逆に、ST グループは \(T_{d,support}\) と \(T_{s,support}\) に対してのみこの動作を示しました。 歩行の規則性（歩幅と歩幅の規則性の形で）は、プールコホートおよび MS コホートのすべての軸、および PD グループの縦軸で mDGI スコアと正の相関がありました（\(p < 0.01\)）。 さらに、PD 患者では、内外側 (ML) のストライドの規則性が mDGI と正の相関がありました。 改善された高調波比（iHR）として表される歩行の滑らかさは、MS、PD、およびプールされたコホートの 3 つの軸すべてで、また ST 患者の垂直（VT）方向で mDGI と正の関係をもたらしました。 二乗平均加速度値は、すべてのグループおよびすべての軸の mDGI と有意に関連していました。 プールされたコホートおよび MS コホートの AP 方向のリアプノフ指数は、結果と負の相関を示しました (\(p < 0.01\))。 単一病理グループ、特に MS グループと PD グループは、正規化された垂直ジャークと mDGI 値の間に逆有意な関係を示しました。 さらに、ST および MS 患者では、mDGI は年齢および罹患期間と逆相関していました。 両側性または片側性のいずれかのサポートの存在は、特に MS および PD グループで mDGI パフォーマンスを大幅に低下させました。

MP モデルでは、最適化された EN モデルにより、95 個の Leave-One-Subject-Out (LOSO) 外側のひだ全体にわたって絶対検証誤差の中央値が 4.07 ポイント [IQR = 0.07] のリグレッサーが得られました。 集計されたテストの絶対誤差は、 \(R^{2} = 0.81\) で 3.58 ポイント [IQR = 5.41] に等しかった (図 1、パネル A)。 したがって、予測の 76% は、mDGI の検出可能な最小変化である 5 ポイントの範囲内にありました。 MP 予測を 3 つのサブコホート (図 1、パネル C) に再分割し、グループ内の相関係数を計算することにより、MS についてそれぞれ \(R^{2}\) 0.79、0.85、0.78 が得られました。それぞれPDおよびSTのサブコホート。 同様に、個々のグループのテスト誤差は、MS、PD、ST サブコホートでそれぞれ 2.92 [IQR = 5.21]、4.11 [IQR = 6.04]、および 3.22 [IQR = 4.41] ポイントとなりました。 単一病理 (SP) モデルでは、全体の (合計) 検査誤差は 4.91 ポイント [IQR = 5.09]、\(R^{2}\) = 0.76 となりました (図 1、パネル B)。 つまり、個々の SP モデルの絶対検査誤差の中央値は、MS グループで 4.64 ポイント [IQR = 3.86]、PD グループで 4.76 ポイント [IQR = 9.47]、ST グループで 5.64 ポイント [IQR = 2.92] でした (図 1、パネル D)。 結合した SP モデルと MP モデルの間、または個々の SP モデルと MP 予測のそれぞれのグループの間には、有意差 (Wilcoxon 符号付きランク検定) は見つかりませんでした。 慣性センサーから得られたものではないデータを使用してモデルをトレーニングすると、MP と SP の両方のケースで精度が低下しました。 特に、MP モデルと結合 SP モデルの場合、 \(R^{2}\) はそれぞれ 0.81 から 0.56 に、\(R^{2}\) = 0.76 から 0.46 に減少しました (補足図 1)。 。 臨床データのみから導出された MP モデルにしきい値 5 を適用すると、49% の分類精度が得られました。 同様に、MP モデルから個々の病状を選択した後、MS、PD、ST モデルの \(R^{2}\) はそれぞれ 0.79、0.85、0.78 ～ 0.55、0.75、0.22 に減少しました（補足図1)。 6MWT スコア (歩行速度の推定値) を使用せずにモデルの予測パフォーマンスを評価するために、パイプラインを繰り返し、トレーニング データからこの情報を削除しました (補足図 2)。 このアプローチでは、MP モデル (\(R^{2}\) = 0.78) の絶対誤差の中央値は 5.01 [IQR = 5.6] となり、6MWT スコアが含まれる MP モデルとの有意差はありませんでした (Mann–Whitney) 、\(p > 0.05\))。

MP モデル (パネル A) と ST モデル (パネル B) のテスト予測プロット。 どちらのパネルでも、マーカーの色は支援の種類を示し、マーカーの種類は病状を示します。 灰色の破線 \(y = x\) は理想的な予測を示し、その周囲の影付きの灰色の四角形は \(\pm 5\) 点 (MDC) の境界を表します。 以下では、バイオリン プロット (および重ね合わせた群プロット) を使用して、テストの絶対誤差分布を表します。 MP モデル (MP) テスト エラーは病状 (\(MP_{MS}, \; MP_{PD}, \; MP_{ST}\)) に従ってグループ化され、パネル (C) に示されています。 (\(SP_{combined}\)) 結合テスト エラーとそれぞれの個別モデルがパネル (D) に報告されます。

MP モデル (図 2、パネル A) では、両側または片側の補助器具の存在が、転帰と最も強い負の関連性を示す要因でした。 3 つの軸すべてで計算されたリアプノフ係数は、mDGI 予測と負の相関がありました。 さらに、\(T_{stride}\) と \(T_{d,supp}\) が長いほど、動的バランスの低下 (つまり、mDGI スコアの低下) に関連していました。 歩行持久力 (つまり、6 分間に移動する距離、6MWT で測定)、運動強度 (つまり、Acc.RMS)、AP/VT 軸で計算された歩幅の規則性、および単一支持フェーズの継続時間 \(T_{ s,supp}\) は mDGI スコアと正の相関があり、その結果、動的バランスを維持する強力な能力と相関していました。 \(SP_{MS}\) モデル (図 2、パネル B) では、補助器具の存在、長い \(T_{stride}\) と長い \(T_{d,supp}\) が関連付けられていました。 mDGI 値が低くなります。 さらに、VT/AP 方向の正規化ジャーク値の値が高く、リアプノフ指数が高いと、動的バランスが低下します。 3 軸のストライド規則性の増加、\(T_{s,supp}\) の延長、AP 軸の加速度値の増加はすべて、MS グループの mDGI の増加に関連していました。

MP (パネル A)、\(SP_{MS}\) (パネル B)、\(SP_{PD}\) (パネル C) および \( SP_{ST}\) (パネル D)。 外側の 1 人の被験者を除外する分割のモデルから得られた回帰係数が集計されます。 したがって、この変動を考慮して、各変数の重みは棒グラフではなく箱ひげ図で示されます。 特徴は、折り目全体の \(\beta\) 値の中央値の昇順に並べ替えられます。

PD グループでは、補助器具の存在が転帰と最も負の相関を示す変数でした (図 2、パネル C)。 PD患者のmDGIスコアが低いことは、\(CV_{T,step}\)、\(CV_{T,stride}\) (つまり、歩幅と歩幅の変動)、および\(T_{stride)の値が高いことによっても悪影響を受けました。 }\)。 逆に、ML/AP 軸のリアプノフは、PD モデルの mDGI に対して強い負の効果を維持しました。 PD 患者は、垂直方向のリアプノフ係数の変化による影響をほとんど受けませんでした。 より速い加速 RMS 値と 3 方向すべてのより高いストライド規則性は、PD モデルのより高い mDGI 値と、\(iHR_{AP}\) および \(iHR_{ML}\) で定量化されるより高い歩行対称性と関連していました。

注目すべきことに、ST モデルでは、疾患期間と補助器具の存在が、mDGI と最も負に関連する変数でした。 全方向のリアプノフ係数は、脳卒中後の参加者のバランスに影響を与えました (図 2、パネル D)。 PD の参加者の場合と同様に、ST コホートでは \(CV_{T,step}\) および \(CV_{T,stride}\) と mDGI スコアとの間に強い負の関連性が示されました。 AP 軸上のストライドの規則性と RMS 加速度の値は、脳卒中後の参加者の mDGI と最も強く相関する特徴でした。

MP モデルの SHAP 値 (図 3) は、最も強い mDGI 予測因子が 6MWT スコアであることを示しました。 補助器具に関しては、補助器具なし（青）、片側補助（紫）、両側補助（ピンク）の 3 つの特徴的な効果が観察されます。 片側補助と比較して、両側補助装置の使用は動的能力のより強い制限をもたらしました。 関連する回帰係数と併せて、VT 軸および AP 軸上のストライド規則性の高い値は、mDGI にプラスの影響を与えました。 さらに、前後 RMS 加速度の値が高いほど、予測値の増加に寄与しました。 SHAP 値は、3 つの軸すべてのリアプノフ係数が mDGI 予測に負の効果を伴う強い寄与を提供することを確認しました (つまり、より高いリアプノフ係数は、より低い予測 mDGI を予測します)。 さらに、より速いストライドとより長い単一サポート期間は、モデルの予測にプラスの影響を与えました。 絶対予測誤差が 10 ポイントを超える患者の予測に対する特徴の寄与が、コホート全体の寄与と比較されました。 誤って分類された患者と正しく予測された患者の間で、特徴の重要性における体系的な差異は見つかりませんでした (図 3、パネル A および B)。

MP モデルの SHAP 値は、外側のテスト折り畳みごとにすべての特徴連合について繰り返し計算され、一緒に集計されました。 パネル (A および B) では、すべてのテスト患者の \(mean|Shapley_{i}|\) に従って順序付けされて表示されます。 それぞれ、パネル (A) ではすべてのインスタンスが報告され、パネル (B) では 10 mDGI ポイントを超える誤分類されたインスタンスのみが表示されます。 X 軸では、個々の特徴が mDGI 値の正規化寄与を報告し、各患者のモデル予測がすべての特徴寄与の合計になります。

この研究では、6MWT から抽出された短い定常状態の歩行運動 (各 10 歩) 中に使用される 3-IMU セットアップから mDGI スコアを予測できる弾性ネット回帰モデルをトレーニング、最適化、相互検証しました。 [IQR] 誤差の中央値は 3.58 [5.38] ポイントで、mDGI MDC (つまり 5 ポイント) よりも低かった。 Elastic net は、正則化された多変量線形回帰であり、最も単純な ML モデルの 1 つであるため、採用モデルとして選択されました。 特に、適度なサンプルサイズと比較して予測子の高次元性に対処し、過剰適合を防ぐために、正則化が必要でした。 トレーニングテストの汚染を避けるために、統計的特徴スクリーニング法の代わりに正則化が選択されました。 最後に、エラスティック ネットなどの線形回帰では、回帰係数の評価も可能になり、したがってモデルベースの特徴重要度評価も可能になります。 開発されたモデルを、IMU に由来しない特徴 (6MWT スコアと補助器具の存在) のみでトレーニングされたアルゴリズムと比較したところ、動的バランスと歩行適応性の評価には IMU ベースの特徴が重要であることがわかりました。 特に、MDC ベースのしきい値を適用した後に得られた分類パフォーマンスを比較すると、IMU 関連の機能を使用することで精度が 27% (49 から 76%) 向上し、その結果 95 人の患者のうち 26 人の分類が向上したことがわかりました。 これらの有望な結果は、モニタリング頻度を増やし、臨床評価を補完するという最終目標を掲げ、現実世界の状況におけるこのアプローチの実現可能性に焦点を当てた今後の研究の強力な出発点となる。

MS、PD、ST を患う人々のコホートでトレーニングされた多発病理モデル (MP) は、最高のパフォーマンスを発揮するソリューションをもたらしました。 予想外に、単一病理 (SP) モデルは MP モデルを上回るパフォーマンスを示しませんでした。 理由は 2 つ考えられます。 まず、PD および ST コホートは MS コホートよりもかなり小さかったです。 したがって、ST および PD の人々では、MP コホートでトレーニングされたモデルの予測は、トレーニング セット内の参加者のほぼ 50% を占める MS 患者の存在によって影響を受けた可能性があります。 第 2 に、さまざまな神経障害がさまざまな歩行パターンの変化をもたらし、その結果、動的バランスと歩行適応性の点で同等の効果が得られる可能性があり、これは MP モデルによって解釈可能である可能性があります。 後者は、3つの軸すべてにおける歩行のタイミング（ダブルサポートとシングルサポートの時間、ステップとスイングの時間）および歩行の規則性（ステップとストライドの両方）における群間の有意差の存在によってさらに確認されました（補足表1）。 これにより、特定の病状に合わせて個別のモデルをトレーニングして展開する必要性が克服される可能性があります。 この研究では、mDGI スコアを予測するために、動的バランス 17、22 および転倒リスク評価 23、24 に関連することが知られている参加者の人口統計、罹患期間、補助器具の種類に関する情報など、いくつかの独立変数を組み込みました。さらに、歩行の時空間的側面（つまり、6MWT スコア、歩幅、歩幅、シングルサポートおよびダブルサポートフェーズ）と歩行の質（つまり、動きの強度と滑らかさ、歩幅/歩幅の規則性と変動性、歩行の対称性、局所的な動的不安定性）25、26、27。これらは PwND3、19、28、29、30、31、32 で障害されることが知られています。 歩行の時空間パラメータの変化は、MS33、PD34、および ST35 で十分に文書化されています。 対照的に、歩行の質に関連する要因の定量化が関心を集めたのはつい最近のことです。 時空間的要因と比較して、これらの側面は、(1) テスト設定の違いに対してより堅牢であり 27、(2) 軽度の障害に対してより敏感であり 36、(3) リハビリテーションの効果により敏感であり、(4) 患者との関連性がより強い。歩行能力が報告されている38。

線形モデルは、モデル構築時の透明性を維持しながら、重要度レベルを特徴量に関連付けることができます (回帰の \(\beta\) 係数やグループ比較の検定統計量など)。 しかし、そのような技術は、予測に対する特徴の寄与について患者ごとの推定をまだ提供していません。 このため、SHAP にエラスティック ネットの正則化回帰を組み込むと、翻訳可能なモデルが得られ、臨床オペレーターの信頼と間違いの解釈可能性が高まります。 SHAP による最も重要な特徴 (図 3) に関しては、6MWT スコアが mDGI スコアの予測に最も大きな影響を及ぼし、6MWT と臨床的バランス尺度 (つまり、DGI、Berg Balance Scale、 MiniBESTest、TUG テスト）は、MS39、PD40、ST41 の患者で以前に発見されました。 6MWT は歩行持久力を評価しますが、そのスコアは長期間にわたる持続可能な歩行速度の推定値と考えることができます。 したがって、これらの結果は、動的バランスや転倒43など、いくつかの健康関連の考慮事項に関連する「第6のバイタルサイン」42としての歩行速度の重要性を強調しています。 補助装置の使用は、mDGI スコア予測において 2 番目に重要な機能でした。 援助レベルは mDGI 臨床サブスコアの 1 つを表すため、この結果は予想通りでした。 ただし、神経障害を持つ人々に関する以前の研究17では、mDGIタスク中の移動運動を説明するIMUベースの測定値が(1)、補助器具を使用していない人よりも補助器具を使用している人の方がより大きな障害を示していることが示されたこと、および(2)ことは強調されるべきである。 ) mDGI および TUG スコアと有意な相関がありました。 これらの結果を総合すると、歩行補助具と歩行パターンの障害との関連性が強化され、この相関関係の結果として動的バランスが低下することがわかりました。 さらに、動的平衡障害が発生するたびに補助器具が使用されることが多いため、補助器具が高い転倒リスクと関連していると推測するのが合理的です。

最も重要な寄与因子 10 個のうち 6 個は歩行の質 (つまり、規則性、強度、動的不安定性) を記述しており、運動と動的バランスの特性評価におけるこれらの変数の重要性がさらに強調されています。 mDGI 予測におけるこれらのパラメーターの役割は、歩行速度 (6MWT) の強い寄与にもかかわらず持続しており、歩行速度 44 への依存にもかかわらず、これらの指標がさまざまな追加情報を提供することを示唆しています。 後者は、十分な動的バランスを維持するには、一定の歩行速度を補うために、ボディリンクの位置または速度を細かく制御することが極めて必要であることを示しています。 同様に、Carpinella et al. 彼らは、歩行速度を補正した後でも、歩行の質の指標と mDGI - 項目 8 のサブスコアの間に統計的に有意な相関関係があることを発見しました 45。

歩行品質指標の中で、VT および AP 体幹加速度から計算された高いストライド規則性は、mDGI 予測にプラスの寄与をもたらしました。 この結果は、平衡感覚と運動機能の障害がある虚弱高齢者における所見と一致しており、AP 方向と VT 方向の歩幅間体幹加速度の変動が大きい（つまり、歩幅の規則性が低い）ことが特徴です 46。 著者らは、この発見は、虚弱な被験者が矢状面内で一貫したバランスの取れた体の推進力を生み出すことができないことに関係しているのではないかと推測した。 この仮説は PwND にも当てはまります。 歩幅規則性の測定基準とバランス測定値との間の有意な相関関係は、高齢者を対象とした以前の研究 47 と PwND 45, 48, 49 ですでに発見されており、歩行規則性が動的バランスと歩行適応性を改善するための潜在的なリハビリテーション目標であることが確認されています。 AP 方向の運動強度 (Acc. RMS\(_{AP}\)) も、mDGI 予測値に大きくプラスの寄与因子でした。つまり、体幹 AP 加速度が高いほど、動的バランスと歩行適応性が向上します。 この結果は、健康な対照者と比較して、PD、ST、および MS50、51、52 ​​(バランス障害を特徴とする) の人では運動強度が低下していることを発見した以前の研究によって裏付けられています。 体幹加速度と歩行速度 44 の間に強い相関関係があることを考慮すると、上記の結果の予備的な説明は、歩行速度が動的バランスに正の相関があるため、体幹加速度は動的バランスに正の相関があるということになる可能性があります。 ただし、MS 患者では、同等の速度で歩く健康な被験者と比較して、運動強度の低下が以前に発見されています 53。 また、現行モデルではAcc. RMS\(_{AP}\) は、歩行速度 (6MWT) が大きく寄与したにもかかわらず、4 番目に重要な要素を表しました。 したがって、2 番目の仮説を立てることができます。神経疾患を患っている人は、下肢の障害を補い（障害のある四肢の摂動を減衰させることによって）、動的安定性を維持するために、歩行中に上半身の動き（つまり、体幹の加速）を最小限に抑えている可能性があります50。 歩行の局所的な動的不安定性も、mDGI 予測に大きく寄与しました。 この結果は、動的バランスの低下が局所的な動的不安定性の増大と関連していること、すなわち、運動器系は、環境要因（例えば、凹凸のある表面）または内部要因（例えば、神経制御エラー）によって引き起こされる小さな自発的摂動に対処することがより困難であることを示した54。 MSの早期段階の非障害者を対象とした以前の研究では、APリアプノフ指数がフラトン・アドバンスト・バランス・スケールやTUG28などの臨床バランス・スケールと有意に相関していることが判明した。 今回の発見はこの結果を補強し、歩行の局所的な動的不安定性が動的バランスに関連していることを実証している。 この発見は、さまざまな神経学的状態を持つ重度障害者にも当てはまり、したがって歩行中のバランス制御の有効な定量的尺度であると考えることができます。 歩行の時間的特徴に関しては、mDGI を予測するための 10 の最も重要な要素のうち、歩幅と単支持持続時間だけが見つかっています。 特に、歩幅の延長（すなわち、ケイデンスの低下）および単支持段階の短縮（すなわち、二重支持期間の延長）は、動的バランスの低下と関連しており、これは、バランス障害を補い、安定した歩行を維持するために採用される典型的な保護的で慎重な戦略と一致している。 図 3 に示すように、改善調和比 (iHR) によって測定される歩行の対称性は、mDGI スコアの推定にわずかな寄与しか与えず、この側面が動的バランスよりも歩行のエネルギー効率とより強い関連性を持っていることを示唆しています55。

要約すると、この研究は、6MWTを構成する短い定常状態の歩行運動を記述する測定値には、動的バランスと外部要求に対する歩行適応性を予測するのに十分な情報が含まれていることを実証し、2つの評価が相互に独立していないことを示しています。 さらに、mDGI はさまざまな環境に対する歩行の適応性を測定するため、歩行の質が向上することが迅速な適応、ひいてはより健康的な歩行の焦点となることは合理的です。 これらの結果は、バランストレーニング中に取り組むべき最も重要な特徴を示すことで、リハビリテーションに役立つ可能性があります。 展開されたモデルは、6MWT の要求に従って、理学療法士の監督下で被験者が 6 分間繰り返し移動した 30 メートルの病院の廊下の中央 10 歩の間に記録されたデータに基づいてトレーニングされました。 このタイプの歩行は日常生活で使用される歩行と同等ではありませんが、これらの結果は、現在のモデルの妥当性をより一般的な自由歩行（歩行から抽出された短い定常状態の歩行運動を含む）に拡張する可能性をテストする将来の研究に有望な基礎を提供します。典型的な散歩。 ポータブル デバイスに基づいて最近開発された技術は、すでに自由な歩行中にデータの取得と処理を可能にし、記録直後 56 またはリアルタイムで結果を提供することを可能にしています 57, 58。 この研究の特定のテーマに関しては、専用のスマートフォン アプリの実装 (提案されたモデルにすべてのデータ処理手順を組み込んだもの）、結果を臨床医に自動的に送信できるため、歩行課題中の生態学的環境での動的バランスと歩行適応性の繰り返しの評価（自己管理または介護者の最小限の監督）が可能になる可能性があります。 PwND によって簡単に維持されます。 このようなアプリを使用すると、評価頻度の増加が可能になり、疾患またはリハビリテーション/薬物療法の効果によって引き起こされるパフォーマンスの進化を追跡できるようになり、クリニックでの検査を補完できるようになります。 この研究の限界の 1 つは、入手可能なデータが遡及的で単一中心的な性質であることです。 したがって、データの遡及的な性質を考慮すると、mDGI スケールの個々のサブ項目に関する IMU 関連の特徴の予測力を評価することはできませんでした。 後者は、特定の歩行決定要因/障害と動的平衡概念のさまざまな領域との関係についての洞察を提供します。 さらに、提案されたモデルでは、予測に最も強く寄与するのは歩行速度であり、ここでは 6MWT スコアで推定されています。これは臨床現場で理学療法士によって通常記録されますが、現実の状況では利用できません。 現在のアプローチの将来の開発には、体幹 59 または下肢 60、61 の慣性センサーからの歩行速度の推定が含まれる必要があります。もう 1 つの制限は、IMU から計算された計測値が直線廊下の中央 10 歩に関連していたことです。のみなので、ターンを説明するインデックスは除外されます。 この選択は、以前の研究 26、50、62 と健康な若年成人に関する公表された結果 63 に基づいて行われ、考慮された歩行品質の尺度 (調和比など) の一部が方向の変化によって影響を受けることが実証されました。 しかし、我々の知る限りでは、ターンが時間パラメータ、滑らかさパラメータ、強度パラメータなどの他の指標に及ぼす影響については、これまで研究されていませんでした。 さらに、神経障害のある人の歩行パラメータに対する歩行中の方向転換の影響に関するデータは入手できません。 それにもかかわらず、方向転換がバランスと転倒に与える大きな影響を考慮すると、方向転換を説明する測定値 (例: 方向転換速度と持続時間) を含めることで、mDGI 予測がさらに改善される可能性があります。 今後の研究では、この問題に対処し、患者の 6MWT とは異なる 10 歩幅のグループを使用して、現在の IMU ベースの評価の信頼性を分析する必要があります。 さらに、たとえ分類器が平均してうまく機能したとしても、予測には外れ値が含まれます。 それにもかかわらず、方法論的な観点から見ると、SHAP 分析は、これらの異常値が予測における一貫したバイアスから生じたものではなく、したがって、特徴セットで観察できる系統的な誤差によって引き起こされたものではないことを確認しています。 後者は、モデルに入る新しい患者の検査をシミュレートする入れ子になった相互検証アプローチと組み合わせることで、結果の信頼性を確認します。 臨床的な観点から見ると、mDGI 推定誤差が 5 ポイントを超える外れ値が存在すると、結果の誤った解釈につながる可能性があります。 たとえば、2 つの異なる時点で収集された mDGI スコアの差が 5 ポイントより大きい場合、実際のパフォーマンスの大幅な変化または予測エラーが原因である可能性があります。 この問題を軽減するには、予測モデルを組み込んだポータブル デバイスが結果を自動的に即座に臨床医に送信し、臨床医が結果を分析し、必要に応じて臨床検査を組織できるようにすることが重要です。 ただし、アルゴリズムをスマートフォン アプリに組み込む前に、単一の IMU センサーの使用とその最適な配置に関するさらなる分析が必要です。 結論として、神経障害のある患者のコホートにおける mDGI スコアを予測するために ML 技術を使用したモデルを展開し、病理グループ全体で同様の精度が得られました。 ネストされた相互検証アプローチにより、外側の 1 被験者を除外するテスト ループ内で、すべての患者がテスト セットに 1 回割り当てられることが保証されました。 したがって、ハイパーパラメーターの最適化に使用される内側の k 分割相互検証ループは、モデル パラメーターの選択におけるトレーニング、開発、テストの汚染を回避します。 さらに、私たちのアプローチは、転倒のリスクに応じてグループを分類するのではなく、連続的な mDGI 値の推定をターゲットとしていました 66, 67。このアプローチにより、研究者や臨床医は回帰予測を後処理し、誤差境界を課すことによって分類を導き出すことができます。 その逆は不可能です。 この貴重なツールは、病気の進行や治療効果を追跡するために必要な時間とコストを削減することを目的として、臨床現場における従来のバランスおよび歩行監視による評価と、実生活における自動化された自己管理評価との間のギャップを埋めるのに役立ちます。

神経疾患に苦しむ 95 人が IRCCS ドン カルロ ニョッキ財団 (イタリア、ミラノ) から募集されました。 このコホートは、多発性硬化症（MS）の51人、パーキンソン病（PD）の25人、脳卒中後（ST）の19人で構成された。 研究に参加するには、参加者の年齢は20歳から85歳まででなければならなかった。 補助器具を使っていても20メートル歩くことができる。 ミニ精神状態検査 (MMSE) スコアが \(\ge\) 21 である。 MS 患者は、特定の診断を受けており、過去 2 か月以内に再発していない場合にのみ含まれていました。 PD患者は、ヘーン・ヤールスコアが4未満の場合にのみ登録された。脳卒中後の参加者は、発症後2か月以上の場合にのみ含まれた。 除外基準には、インフォームド・コンセントを理解して署名できないこと、精神医学的合併症の存在、または重大な心血管疾患または視覚障害が含まれる。 すべての参加者は、この研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントに署名しました（ヘルシンキ宣言に準拠）。 すべての方法は、ミラノの IRCCS フォンダツィオーネ ドン カルロ ニョッキの倫理委員会によって承認されました (2017 年 3 月 29 日および 2019 年 2 月 13 日を参照)。 すべての手順は、関連するガイドラインおよび規制に従って実行されました。

mDGI は経験豊富な理学療法士によって投与されました (図 4、パネル A)14。 これは 8 つの項目で構成されます (例: 頭を回転させて歩く、障害物の周りまたは障害物を越えて歩く、階段を歩く)。 各項目は、歩行パターン（サブスコア：0 ～ 3）、介助レベル（サブスコア：0 ～ 2）、時間（サブスコア：0 ～ 3）の 3 つの側面に基づいて評価されます。 mDGI 合計スコア (つまり、すべての項目のサブスコアの合計) は 0 ～ 64 の範囲で、値が増加するほどパフォーマンスが優れていることを示します。 PwND では、以前のアクティビティの量が次のパフォーマンスに影響を与える可能性があります。 したがって、参加者は mDGI の実行後に休む必要がありました。 安静時間は患者が決定し、理学療法士が監督しました。 参加者は、歩行持久力を測定する6分間歩行テスト（6MWT68）を実施しました。 テストでは、30 メートルの廊下を 6 分間、安全な速度で往復する必要がありました。 必要に応じて、参加者は補助装置を使用できます。 ここでは、補助器具の存在は、片側性、両側性、またはサポートなしとしてコード化されました。 PDを患う参加者は、抗パーキンソン病療法中の薬剤摂取から約2時間後のオンフェーズ中に検査を受けた。 6 分間に移動した距離が検査者によって記録され、テストの臨床スコアを表しました。 参加者は、体幹下部（L5 レベル）と脛部、外くるぶしの約 20 mm 上に固定された 3 つの IMU (MTw、XSens、NL) を装着して 6MWT を実行しました。 文献69によれば、体幹センサーは腰部に設置されるのが最も一般的であるためです。 シャンクセンサーの位置は、軟組織アーチファクトによるセンサーの不安定性が少ない位置として選択されました。 特に、すねや足の他の部分に IMU を設置した場合と比較して、アーチファクトが 4 ～ 51% 減少したという報告が見られました 70。 センサーはベルクロ付きのゴムバンドで身体に固定されており、被験者が自力で、または介護者の助けを借りて簡単に装着することもできます。 3 次元の加速度と角速度は、75 Hz のサンプリング周波数で 3 つの IMU から記録されました。 この周波数は、以前の研究で使用されたサンプリング レート (25 ～ 1000 Hz) の範囲内にあるため、本研究の目的には適切であると考えられました 69, 71。その後、体幹の加速度は水平垂直座標系に再設定されました 72。 最後の 180\(^\circ\) ターンに関連する信号の部分を破棄した後、各回廊の中央で 10 回の連続した歩幅で表される短い定常状態の歩行試合のみがその後の分析で考慮されました。各30メートルの廊下73。 足の着地と足からの離陸イベントは、各シャンクの内外側軸の周りの角速度から計算されました74。 次に、平均歩幅、歩幅、スイング時間、および片足および両足の支持持続時間などの一時的な歩行決定要因が計算されました。 これらの指標が選択されたのは、これらが従来の歩行の尺度を表し、PwND33、34、35 の障害が十分に文書化されていることを示すためです。 さらに、歩幅と歩幅の変動の尺度として、歩幅と歩幅のそれぞれの変動係数がデータセットに追加されましたが、これは通常、健常者と比較して PwND の方が高くなります 75。 次に、すべての体幹加速度コンポーネント (前後方向、内側-外側方向、および垂直方向) から 18 のメトリクスのセットが計算され、次の方法で提案された歩行品質領域 (つまり、強度、規則性、対称性、安定性、滑らかさ) に関する情報が得られました。以前の文献27、28、29、30、31、32。 歩行強度は、加速度の二乗平均平方根値によって定量化されました27。 歩行規則性ドメインは、各加速度成分から計算された不偏自己相関関数の 2 番目と最初のピークとしてそれぞれ計算された歩幅と歩幅の規則性指数によって表されました 76。 歩行の対称性は、Pasciuto et al.62 に従って計算された改良調和比 (iHR) によって定量化されました。 安定性ドメインは短期リアプノフ指数で表されました。 この指標は、歩行の局所的な動的（不安定）不安定性を定量化します。これは、外部外乱や内部制御エラーなど、歩行中に自然に存在する小さな摂動に対処する運動系の能力を反映しています54。 短期リアプノフ指数は、別の場所で詳細に説明されているように、1 ステップの期間にわたって計算されました 28。 簡単に言うと、ウォーキングの試合と参加者全体で等しいデータ長を維持するために、各ウォーキングの試合の中央部分の 10 回の連続するストライドに関連する体幹の加速度が 1000 フレーム (10 のストライド \(\times\) 100 フレーム) に再サンプリングされました 54, 77。 このパラメータは信号長に大きく影響されるため、この手順は短期リアプノフ指数の計算にのみ適用されました 54, 77。 したがって、短期リアプノフ指数はローゼンシュタイン法 78 に従って m = 5 および T = として計算されました。 10 個のサンプル (m と T は公開されたアルゴリズムを使用して推定されました 79)。 リアプノフ指数の値の増加は、小さな摂動を管理する運動器系の能力の低下を反映しており、動的不安定性がより大きくなることを示しています。 最後に、歩行の滑らかさの領域は、歩幅と平均加速度に関して正規化されたジャークの対数 (加速度の 1 時間微分) によって定量化されました 80。 すべてのパラメータは、6MWT から得られた短い定常状態のウォーキング (10 歩) ごとに計算されました。 次に、考えられる外れ値の影響を軽減するために、テスト全体の中央値が計算されました。 現在のコホートでは、歩行試合の数は常に 3 以上でした。上記の歩行品質指標が選択されたのは、mDGI スコアと統計的に有意な相関関係が示されたため (表 2 を参照)、また以前の文献でその堅牢性が証明されているためです。異なる検査設定27、微妙な機能障害28、36、38およびリハビリテーション効果37に対する感受性、および疾患の重症度の異なるレベルを識別する能力50、81。

モデルパイプライン。 パネル (A) では、データ収集プロトコルのステップが報告されます。 パネル (B および C) には、それぞれ前処理ステップとモデル展開ループが表示されます。

データセットには欠損値は存在せず、データ補完手法も採用されませんでした。 最初に IMU ベースの特徴と mDGI の間の一変量相関を評価するために、mDGI に設定された従属変数を使用して、抽出されたすべての特徴が Spearman の相関分析の対象になりました。 カテゴリ変数が mDGI に影響を与えるかどうかを評価するために、バイナリ (性別など) および複数クラス (補助器具の存在など) のカテゴリ変数をそれぞれ Mann-Whitney 検定と Kruskal-Wallis 検定に掛けました。 この手順は、プールされたコホートと 3 つの単一病理コホートに対して実行されました。 最後に、異なる病理グループが異なる生体力学的な決定要因に関連しているかどうかを評価するために、独立変数を IMU 由来の特徴に設定し、グループ化変数を病理 (MS、PD、ST) に設定して、グループ分析 (Kruskal-Wallis 検定) を実行しました。 ）。 有意性の閾値は 0.05 に設定されました。

トレーニングテストの汚染を避けるために、抽出されたすべての特徴が後続の ML モデルに入力されました。 つまり、正規化されたタイプの回帰であるエラスティック ネット (EN) が実装されました。 EN は、LASSO 回帰と Ridge 回帰 82 のペナルティを組み合わせて、それぞれの実装上の問題を克服します。 Ridge は、L2 ペナルティを介して 2 次正則化を追加し、モデル内のすべての特徴にゼロ以外の係数を割り当て、対応する独立変数が予測に無関係である場合でも係数を保持します。 逆に、LASSO 回帰は、多重共線性の独立変数によって劣化することが知られています 83 が、特定の特徴は無視されます。 Elastic Net は、LASSO からの特徴の削除と Ridge からの係数削減を組み合わせて両方を改善し、次のような回帰パラメーター推定値を生成します。

特殊なケース \(\lambda _{2} = 0 \; \lambda _{1} \ne 0\) および \(\lambda _{1} = 0 \; \lambda _{2} \ne 0\)はそれぞれ LASSO 回帰と Ridge 回帰に対応するため、EN モデル仮説空間には LASSO と Ridge の両方が含まれます。 Scikit-Learn の実装では

\(l1_{ratio}\) は LASSO 正則化 (\(l1_{ratio} \sim 1\)) またはリッジ正則化 (\(l1_{ratio} \sim 0\)) の傾向を表します。 \alpha\) は、正則化プロセスのスケーリング パラメーターとして機能します。

モデルの堅牢性を最大化するために、ネストされた相互検証アプローチを実装しました。 簡単に言うと、このようなアプローチは 2 つの k 分割相互検証ループで構成されます。外側のループは各分割のテスト セットを識別し、内側のループはトレーニングと検証のためにデータセットのさらなる分割を実装します84。 外層 (試験層) では、LOSO 試験手順が使用されました (図 4、パネル C)。 具体的には、一度に 1 人の患者が検査のために保留され、残りの N − 1 人がトレーニングと相互検証に使用されました。 N − 1 人の患者は、回帰のための合成マイノリティ オーバーサンプリング技術 (SMOTER85) を使用して再サンプリングされ、mDGI 範囲全体に均等に分散されたトレーニング サンプルと検証サンプルが生成されました。 次に、リサンプリングされたトレーニング セットを使用して、相互検証の中央値絶対誤差 \(E_{val} = \frac{\sum _{k=1}^{3}) を最小限に抑えることで、モデルのハイパーパラメーターを相互検証および最適化しました。 Accuracy_{k}}{K_{inner\,ひだ}}\) を計算し、K 個の内側のひだ全体の精度を平均します (式 3)。 EN 回帰では、\(\alpha\) と \(l1_{ratio}\) が、多数クラスのダウン サンプリング レート (\(\%d\)) と少数クラスの合成サンプル生成レート (\( \%o\))85。 具体的には、両方のパーセンテージを 200 ～ 800% の間で変化させることができました。 前述のすべてのパラメーターを最適化するために使用される内側のひだの数 (K) は 3 に設定されました。次に、最適なハイパーパラメーターを使用して、合成サンプルを含むすべての \(N-1\) トレーニング患者に対して EN 回帰が再トレーニングされました。 。 最後に、外側の分割を控えた患者でモデルをテストしました。 この手順を複数病理学的コホート (MP) と単一病理学的コホート (\(SP_{MS}\)、\(SP_{PD}\)、および \(SP_{ST}\)) に対して繰り返し、外側のテストサンプルは保管および集約されました (図 4)。 説明されたパイプラインは、3 つの異なるデータセットを使用して繰り返されました：（1）IMU 由来の特徴と臨床変数（6MWT スコア、補助器具の存在）、（2）臨床変数のみ（補足図 1）、および（3）IMU 由来データのみ（補足図2）。 すべての機械学習パイプラインは、Optuna および Scikit-Learn ライブラリを使用して実装されました。

一般化線形モデルでは、各独立変数 k に関連する回帰係数 k の大きさを割り当て、したがって内積 \(\cdot\)x を介して予測に対するすべての特徴の影響を計算することで、解釈可能性と説明可能性の測定がすでに可能になっています。 それにもかかわらず、ネストされた相互検証の実装を考慮すると、外側の分割では、各患者はトレーニング セットに N 1 回含まれ、テスト セットには 1 回だけ含まれます。 したがって、N 1 人の患者の N 個の順列でトレーニングされた N 個のモデルは、N 個のパラメーター推定値 (K, N) をもたらします。 したがって、N 係数を平均することによって特徴の重要性を評価することは可能ですが、2 つの大きな欠点があります。 まず、結果として生じるパラメータ推定値の変動が関係している可能性があります。 第 2 に、推定値はトレーニング サブセットの平均傾向から導出されるものであり、患者固有のものではありません。 SHAP は、個々の被験者の予測に対する特徴の寄与を特定することでこれらの制限を克服し、その結果、特徴ごとに被験者ごとに 1 つの値が得られます 20、21。

Wilcoxon 符号付きランク検定は、MP モデルと SP モデルの集約された予測の間に適用されました。 さらに、個々の SP モデルは、ウィルコクソンの符号付き順位検定を使用して MP ​​モデルによって作成された同じインスタンスの予測とも比較されました。

データは原稿と一緒に提供されており、コードは複製目的でのみ Piergiuseppe Liuzzi と Ilaria Carpinella にリクエストに応じて提供されます。

修正された動的歩行指数

神経疾患のある人

時間になったら出発

多発性硬化症

パーキンソン病

脳卒中

6分間の歩行テスト

慣性測定ユニット

複数の病理学

前後

垂直

中外側

補足的な説明を加えてください

最小限に検出できる変化

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この研究は、一部は「Ricerca corrente RC2020-RC2021 プログラム」によって支援され、一部は 5 × 1000 基金 AF2018:「リハビリテーション医学におけるデータ サイエンス」、AF2019:「生物医学データ サイエンスおよび支援のための機械学習手法の研究開発」によって支援されました。イタリア保健省による「リハビリテーション医療における適切性と意思決定プロセス」。 この研究は、トスカーナ地域の「医療における生物電子アプローチに関するトスカーナ ネットワーク: 神経疾患、心血管疾患および内分泌疾患における電気治療薬治療の微調整のための AI ベースの予測アルゴリズム」 (TUNE-BEAM、n. H14I20000300002) を通じてトスカーナ地域からも支援されました。

マウリツィオ・フェラリンとアンドレア・マンニーニの著者も同様に貢献しました。

AIRLab、IRCCS ドン カルロ ニョッキ財団 ONLUS、50143、フィレンツェ、イタリア

ピエルジュゼッペ・リウッツィ & アンドレア・マンニーニ

Scuola Superiore Sant'Anna、バイオロボティクス研究所、56025、ポンテデーラ、イタリア

ピエルジュゼッペ・リウッツィ & マリア・キアラ・カロッツァ

LAMoBIR と LaRiCE、IRCCS ドン・カルロ・ニョッキ財団 ONLUS、20148 年、ミラノ、イタリア

イラリア・カルピネッラ、デニス・アナスタシ、エリサ・ジェルバゾーニ、ティツィアナ・レンチョーニ、リタ・ベルトーニ、ダヴィデ・カッタネオ、マウリツィオ・フェラリン

ミラノ大学医療外科および移植病態生理学教室、20122、ミラノ、イタリア

デビッド・カッタネオ

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研究の構想と設計: DC、MF、AM データ収集: EG、DA、RB 患者の臨床評価: EG、DA、RB シグナル作成: IC、TL データ分析: PL、AM データ解釈: 著者全員。 原稿の起草: PL、IC 原稿の重要な改訂: すべての著者。

イラリア・カルピネラへの対応。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

シュプリンガー ネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

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転載と許可

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受信日: 2023 年 2 月 13 日

受理日: 2023 年 5 月 23 日

公開日: 2023 年 5 月 27 日

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