脊椎関節炎の粘膜メタ分類学的プロファイリングのための結腸内視鏡吸引洗浄

Scientific Reports volume 13、記事番号: 7015 (2023) この記事を引用

540 アクセス

5 オルトメトリック

メトリクスの詳細

脊椎関節炎 (SpA) 患者の消化管微生物叢の研究は、主に管腔微生物叢を描写する糞便サンプルの分析に焦点を当ててきました。この研究の目的は、胃腸管の局所的研究の最近の代替手段である結腸内視鏡吸引洗浄（CAL）を用いて、SpA における腸内細菌叢の異常に対する粘膜および管腔のマイクロバイオームの寄与を判定することでした。我々は、16S rRNA 遺伝子を標的としたメタ分類学的プロファイリングを使用して、32 人の SpA 患者と 7 人の健康な個人からの 59 CAL (S 状結腸および遠位回腸から) および 41 の糞便サンプルを分析しました。 SpA 患者では消化管症状の有病率が高いことが判明しました (65.3%)。メタ分類学的プロファイリングにより、下部消化管 (結腸または回腸) からの CAL サンプルは独特の未分化バクテリオムを示し、糞便サンプルや消化管の始まり (口腔 (OC)) で見られるものとは別であることが確認されました。 SpA 患者の下部消化管サンプルと糞便は、健康な対照と比較して、微生物の豊富さと多様性が減少した IBD グループの微生物叢と同様の挙動を示しました。興味深いことに、SpA 患者では、腸内細菌科 (主に回腸)、サクシニビブリオ属などの炎症誘発性分類群が増加していることがわかりました。そしてプレボテラ・スターコレア。逆に、SpA 患者では、SCFA 生産者である Coprococcus catus および Eubacterium biforme が大幅に減少しました。私たちのデータは、消化管の地域研究におけるCALサンプルの価値を裏付けており、SpA患者で観察される消化管関連障害に関与する潜在的な「破壊分類群」の情報に貢献します。

胃腸（GI）管におけるマイクロバイオームの変化（腸内細菌叢の異常）は、健康とウェルネスに深刻な影響を与えるさまざまな病態と関連しています。場合によっては、これらのマイクロバイオームの変化は、腸外症状や胃腸症状と強く関連するリウマチ性疾患のグループである SpA などの全身性疾患や変性疾患の結果として発生する可能性があり 1、無症候性腸疾患患者で SpA の発生率がどのように増加しているかについては議論の余地がありません。炎症２．非特異的な胃腸症状を有する血清陰性の SpA 患者でさえ、回腸結腸鏡所見によって定義される無症候性の腸炎症を示しています 3。

また、遺伝的素因に関連する因果関係も報告されており、腸内環境異常または病原性細菌の単なる存在が免疫反応の悪化を引き起こし、炎症性腸疾患（IBD）などのいくつかの自己免疫疾患の発症を促進する可能性があり、その症状と密接に関係しています。 SpA4,5に関連。腸内細菌叢の組成と、SpA6,7 の発生と進行におけるその役割を説明することを目的とした多くの研究が行われていますが、これらの患者の腸内で観察される腸内細菌叢の異常の意味はよく理解されていません 8。議論はあるものの、腸内細菌叢はこれらの病状の発症に不可欠であるようです。

腸内微生物叢は非常に多様な構成をしており、細菌の多様性は 500 種から 1,000 種に及びます9。 PCR ベースの大規模配列決定技術 (つまり、16S rRNA 遺伝子配列決定) の実装により、微生物群集のより幅広い理解が可能になり、「健康な」または「不健康な」マイクロバイオームの説明に貢献しました。腸内の微生物組成を研究するには、便や消化管（GI）管の生検など、さまざまな種類のサンプルを使用できます。採取が容易でリスクがないため、最も頻繁に使用されるのは便ですが 10、それにもかかわらず、マイクロバイオームの構成は消化管内の場所によって異なります。

生検、レーザーキャプチャ顕微解剖、管腔ブラシなどは、微生物叢の最も正確な説明を提供する胃腸管の局所的研究の代替手段です10。ただし、侵襲的処置（結腸内視鏡検査など）が必要な場合でも、生検（またはレーザーキャプチャ顕微解剖）は異常な組織の証拠がある場合にのみ要求されるため、状況に応じて適切な数のサンプルを完了することがさらに困難になります。 SpA研究の。これに加えて、結腸内視鏡検査は不健康な人にのみ処方されており、結腸内視鏡検査手順のリスクと複雑さを考慮すると、健康な対照者を登録するには臨床研究の開発が常に困難になります。これらすべての理由により、腸内細菌叢の研究は、主に消化管の遠位部分の代表として、腸内細菌叢組成の代用として糞便を使用するようになりました11。 SpA12 の関連で最も損傷を受けた管の 1 つであるにもかかわらず、この部分に到達するのが難しいため、小腸のようなより近位の場所を含む研究はほとんどありません。

近年、CAL13の残留物を使用するなど、生検で見出されるのと同様の結果をもたらす、型破りなサンプリング方法が提案されています。今回我々は、SpA患者の消化管マイクロバイオームを研究するために、S状結腸と回腸遠位部（小腸の最も近位の部分）からのCALの使用を回腸鏡検査で評価し、糞便サンプルと比較した。私たちのメタ分類学的結果は、回腸と結腸からの CAL サンプルの組成が類似していることを示しましたが、糞便とは顕著な違いがありました。サンプルの性質に関係なく、SpA 患者は消化管のさまざまな領域で重大な腸内細菌叢異常を示し、腸内細菌科の存在量が顕著に増加しており、これはおそらく回腸に由来すると考えられます。

ASAS 分類および欧州脊椎関節症研究グループ (ESSG) の基準 14,15 に従って、コロンビアのボゴタにある軍事中央病院およびクリニコス IPS に入院している 32 人の SpA 患者が、施設によって承認された横断研究に登録されました。倫理委員会。 7 人の健康なボランティア個人が真生物微生物叢の対照として含まれました。さらに、消化管内の腸内細菌叢異常を例示するために、IBD と診断された 3 人の患者が含まれていました。患者と同様のライフスタイル、社会経済的地位、職業を持つ18～65歳の健康な対照者が含まれた。彼らは、胃腸症状（すなわち、下痢、粘液を伴う便、血便、毎日の便数、腹痛および膨満）の存在および食事に関して質問された（補足表S1）。臨床検査も行われました。除外基準は、妊娠、授乳、悪性腫瘍、その他の自己炎症性疾患または自己免疫疾患、免疫不全、慢性膵炎、または慢性肝疾患、および過去 3 か月以内の抗生物質治療でした。過去 4 週間に下痢を報告した対照者はなく、87.6% が 1 日に 1 回の排便を報告し、残りの 14.3% は 2 回の排便を報告しました。 2 人の対照では時折腹部膨満が報告され、軽度の食物不耐症が 42.9% で報告され、その主な原因は乳製品 (28.6%) でした。それでも、彼らの便には粘液や血液はなく、回腸鏡検査では消化管の変化の証拠は示されませんでした。

胃腸症状を尋ねる特定の質問票が適用され（補足表S1）、その後リウマチ専門医による臨床評価が行われ、2つ以上の胃腸症状がある患者については、消化器専門医による臨床評価も行われました。その後、回腸結腸鏡検査（コロンビアのボゴタにあるガストロアドバンストクリニックでの拡大デジタル色内視鏡検査）および組織学的分析の適応がある人が定義されました。消化器科による評価後、処置前に回腸結腸鏡検査の利点とリスクについて患者に説明し、インフォームドコンセントに署名しました。簡単に説明すると、ボストンスケールで測定したすべての結腸および遠位回腸管の適切な洗浄を達成するために、Travad Pik (ピコ硫酸ナトリウム 10 mg + 軽質酸化マグネシウム 3.5 g + クエン酸 12 g) を使用して結腸内視鏡検査のための少量の準備を実行しました。 (9/9)16．

結腸内視鏡検査は、麻酔科医の補助の下、プロポフォールの静脈内投与による鎮静下で行われました。すべての手順は、EVIS EXERA III CF-HQ190L/I (OLYMPUS) または ELUXEO® 700 シリーズ EC-760ZP-V/L (FUJI) を使用して、診断および治療内視鏡検査の消化器科医の専門家によって開発されました。 0.9% NSS (約 250 mL) で洗浄した後、ERBE ポンプ (EIP 2 洗浄ポンプフラッシュ) を備えた閉鎖滅菌回路を使用して左結腸および遠位回腸の吸引を実行し、サンプルをポリープトラップで収集しました ( eTrap® BX00711099—米国内視鏡検査）（図 1A ～ C）。 5 ミリリットルの結腸 (左) および遠位回腸の吸引液を別々のエッペンドルフチューブに収集しました。患者および健康な人は、滅菌容器に採取された便サンプルも提供しました。吸引液 (CAL) と便の両方は、下流処理の前に -80 °C に保たれました。

胃腸管（GI）のマイクロバイオーム分析の代替手段としての結腸鏡検査による洗浄残渣。 (A) 結腸内視鏡検査では、洗浄液の残留物がポリープのトラップに収集されます。プローブが回腸または結腸に到達すると、これらのゾーンが洗浄され、洗浄残留物が収集され、マイクロバイオーム分析に使用されます。回腸および結腸の洗浄液、糞便および口腔 (アウトグループ対照) サンプルからの全 DNA を抽出し、16S 遺伝子標的 NGS によって分析しました。 (B) SpA 患者の結腸内視鏡検査とデジタル色内視鏡狭帯域イメージングによって撮影された結腸 (左) および回腸 (右) 領域の拡大図。 S 状結腸では、血管パターンの喪失を伴う表在性潰瘍が見られます。回腸遠位では、絨毛の喪失を伴う萎縮領域が観察されます。 (C) 細菌コミュニティの特徴に基づくブレイとカーティスの相違点主座標分析 (PCoA)。 (D) および (E) 細菌コミュニティの豊富さ。 ASV アンプリコン配列バリアント、Faith-PD 信仰系統学的距離。 (F) と (G) それぞれシャノンの多様性とピルーの均一性。 Tukey の多重比較検定の有意な p 値 (斜体) が示されています。

結腸および回腸サンプル (CAL) を 10,000 rpm で 5 分間遠心分離し、ペレットを使用して PureLink™ Microbiome DNA Purification Kit (Thermo Fisher Scientific Inc.) で全 DNA を抽出しました。便の DNA は、QIAamp PowerFecal Pro DNA Kit (QIAGEN®) を使用して抽出されました。抽出した DNA を使用して 16S rRNA 遺伝子アンプリコンライブラリーを調製しました。簡単に説明すると、16S rRNA 遺伝子の可変領域 V3 および V4 にわたるセグメントを、プライマー 341F および 805R を使用した Herculase II Fusion DNA Polymerase による PCR によって増幅しました。これらの製品は Nextera XT Index Kit V2 ライブラリの作成に使用され、Illumina MiSeq プラットフォームを使用してシーケンスされ、301 bp のペアエンドリードが得られました。シーケンス後、リード数の中央値は 102,226 (範囲 56,803 ～ 207,845) で、レアファクションプロットでは飽和状態に達しました。

生成されたライブラリを処理するには、パイプライン Qiime 2™17 を次のように使用しました。最初に、DADA2 を使用して、品質が低いため 3' 末端の最後の 20 nt をトリミングし、リードをクリーンアップ、結合、ノイズ除去し、アンプリコン配列バリアント (ASV) としてクラスター化しました。ライブラリ内で 6042 個の特徴 (ASV) が見つかり、頻度中央値は 41,881 (範囲 9584 ～ 68,910) でした。特徴を使用して、特にシャノン、フェイス、リチャーズの系統距離 (PD) とピルー均一性指数を決定し、研究グループの豊富さ、多様性、および相対的な存在量を評価しました。一方、ASV は Greengenes データベース (v. 13.5、2019 年 5 月 1 日に更新) を使用して分類され、分類レベルに割り当てられました。分類学的分類は SILVA 132_99 データベース (2017 年 12 月 13 日に更新) で検証されました。生物情報学的分析では、生理学的差異のため、これらの患者の口腔マイクロバイオームをアウトグループ対照として含めました。さらに、サンプル数が少ないにもかかわらず、腸内細菌叢異常を証明するために、CAL および糞便から収集された IBD 患者のマイクロバイオームが比較に含まれました。ただし、統計分析は回腸と結腸からの IBD サンプルに対してのみ実行され、少なくとも 3 つのサンプルが得られました。

グループ間の類似性は、重み付けされていない Unifrac 距離と Bray-Curtis 指数を使用した主座標分析 (PCoA)、PERMANOVA 法および 1000 個の順列の計算によって QIIME2 で評価されました。豊富さと多様性の指標に関するグループ間の統計的差異は、GraphPad Prism ソフトウェアバージョン 9 の通常の一元配置分散分析と Tukey の多重比較検定を使用して評価されました。相対存在量分類分析では、White の非依存性分析を使用して、グループ間の存在量に有意な差がある分類群が STAMP19 で確立されました。 -パラメトリック t 検定。平均比率の平均値が 0.2% を超え、p 値が 0.05 未満の差異は、有意であるとみなされました。

この研究は、軍事中央病院の企業研究倫理委員会によって承認されました。すべての参加者は、参加するためのインフォームドコンセントに署名し、手順のリスクについて説明を受けました。すべての実験は、関連するガイドラインおよび規制に従って実行されました。

この研究で分析された個人のグループは、SpA 患者 32 名と健康な個人 7 名で構成されていました。 SpA患者のうち56.2％が男性で、研究時点では9.4％が喫煙していると報告し、28.1％が喫煙者で、15.6％が自分を受動喫煙者であると考えていた。婚姻状況と経済的状況については、56.3％が結婚（または配偶者と同居）しており、大多数は会社員（34.4％）または退職年金受給者（28.1％）であった。体格指数 (BMI) は、56.3% が過体重、12.5% が肥満であることを示し、残りの 31.2% は正常な BMI を示しました。健康な対照群では、85.7%が女性、14.3%が喫煙者、42.9%が喫煙経験あり、28.6%が受動喫煙者だった。婚姻状況によると、42.8%が配偶者と同居しており、71.4%が従業員であり、このグループでは71.4%で正常なBMIが観察され、残りの28.6%が過体重であった。食習慣に関しては、対照群はすべて雑食性であると報告されているが、SpA グループでは 3.1% が厳格な菜食主義者であると報告されている。さらに、この分析では、腸内細菌叢の異常を示すために、IBD 患者 3 名 (SpA 症状なし) も含めました。これらの患者の平均年齢は33.2歳（24～54歳）、男性2名、女性1名で、全員が潰瘍性大腸炎のモントリオール分類E3S1を持つ潰瘍性大腸炎型全大腸炎の患者であった。軽度の活動性と疾患の程度を考慮すると、サンプル採取時にはアミノサリチル酸塩による薬物治療を受けていた。 MAYO 臨床活動性スコアは 3 ～ 5 で、軽度の臨床活動性を示し、3 人の患者の MAYO 内視鏡スコアは 1 で、軽度の内視鏡活動性を示しました。潰瘍性大腸炎に由来する合併症を呈した患者や手術を必要とした患者はいなかった20,21。

SpA グループのリウマチの臨床変数に焦点を当てたところ、患者の 71.9% が強直性脊椎炎 (AS)、21.9% が乾癬性関節炎 (PsA)、6.3% が反応性関節炎 (ReA) と診断されたことがわかりました。 ASAS 基準に従って、患者の 9.4% に軸性病変が見つかり、25.0% に末梢性病変が見つかり、65.6% が軸性症状と末梢性症状を同時に示しました。診断前の感染が症例の9.4%で報告されました。筋骨格系の症状については、炎症性腰痛の存在が 84.4% で報告され、15.6% が機械的腰痛、87.5% が付着部炎と関節炎、18.8% が指炎を報告しました。 SpA 患者の 59.4% で生物学的治療が報告されており、IL-17 阻害剤 (9.4%) と抗 TNFα 剤 (50%) が使用されました。残りの症例（40.6％）は従来の治療を受けました。 SpA における消化管症状の役割を強化するものとして、これらの患者の 65.3% が先月に 2 つ以上の胃腸症状を報告しました。

CAL を使用すると、回腸と結腸からそれぞれ 29 個と 30 個のサンプルを収集することができました。また、41 個の糞便と 29 個の OC サンプルが含まれており、最後のサンプルはアウトグループ対照のようなものでした。 16S rRNA 遺伝子のメタプロファイリングにより、顕著な生理学的差異から予想されたように、OC サンプルがブレイ・カーティス PCoA の下部消化管および糞便サンプルとは離れたグループとしてクラスター化していることが示されました (図 1C)。糞便と下部消化管サンプルは近くにグループ化されていますが、回腸と結腸は区別できませんでした（分散分析のための重回帰：p = 0.5691、R 二乗 = 0.8609）、一方、糞便グループは軸の 1 つにわずかにシフトし、回腸および結腸とは異なりました。コロン (p 値: それぞれ 0.0051 と 0.0114)。便は消化管全体に分布する微生物に沿って移動するため、これで便の違いが説明できます。その結果、糞便サンプルでは種の豊富さが有意に高く、結腸と回腸ではそれぞれ平均 212 ± 73 #ASV が 142 ± 73 および 140 ± 69 であった（図 1D）。信仰系統距離 (系統樹のサイズに基づく豊富さの指標) により、糞便の細菌群集が大幅に豊富であることが確認されました。糞便では 18.9 ± 5.4、結腸と回腸ではそれぞれ 10.6 ± 4.4 および 12.9 ± 4.3 (置換/部位) でした (図１Ｅ）。 ASVが豊富であるにもかかわらず（図1D）、結腸および回腸と比較して、OCバクテリオムの多様性は著しく低かった（シャノン指数：結腸、回腸、OCについてそれぞれ4.9±0.87、4.8±0.97および4.1±1.1）（図1D）。 .1F）。したがって、糞便サンプルが最も多様でした (シャノン指数: 5.9 ± 0.87)。これと一致して、糞便グループが最も均一であり（種の相対的な均一性）、やはり下部消化管サンプルは中間の均一性分布を示しました（図1G）。結論として、下部消化管 (結腸または回腸) からの CAL サンプルは独特の未分化バクテリオムを示し、糞便サンプルや OC などの消化管の始まりで見られるものとは別のものでした。

特定された特徴は分類学的分類のために評価され、主にバクテロイデス属、フェカリバクテリウム属、プレボテラ属、ユーバクテリウム属、ドレア属およびクロストリジウム属で構成される粘膜下部消化管サンプル（結腸および回腸）の明確な組成サインが見つかりました（図 2A）。バクテロイデス属とフェカリバクテリウム属も糞便中に豊富に含まれていましたが、このグループではプレボテラ属が顕著な増加を示し、一般に優勢なバクテリオム (相対頻度 > 0.5% でこれらの分類群に適合) はより大きく、16 属と 17 属に対して 22 属が含まれていました。それぞれ結腸と回腸用です。科レベルでは、ルミノコッカス科、バクテロイダ科、ラクノスピラ科、腸内細菌科、プレボテラ科、フソバクテリア科、丹丹菌科が下部消化管優勢バクテリオムに存在していた。この分類学的レベルでは、糞便サンプルは主なバクテリアオームで示された：サクシニビブリオン科、ベルコバクテリア科、ビフィズス菌科など、これらはおそらく下部消化管から離れた場所、または粘膜（管腔循環細菌）とは異なる場所から輸送されている可能性がある。結腸または回腸からの CAL では優勢なものとして検出されませんでした (図 2B)。目分類では、クロストリジウム目、バクテロイダル目、エンテロバクテリア目、フソバクテリア目、丹毒が遠方の消化管で優勢であることが示されました（図2C）。一般に、糞便サンプルで観察されるより大きな多様性と豊富さは、科および分類群の増加によって説明できますが、3 つのグループで優勢であると特定された分類群の数が類似していた順序およびクラスでは説明できません (図 2C、D) ）。

結腸、回腸、および糞便サンプルの分類学的分析。結腸と回腸は、より近い細菌組成を示します。棒は、各グループのさまざまな分類レベルでの平均相対頻度を表します。属 (A)、科 (B)、目 (C)、綱 (D) のレベルが表示されます。相対頻度が 0.5% を超える分類群が表示されます。最も豊富な分類群は、最も豊富な特徴から上に向かって各バーの右側に記載されています。

存在量の差の分析（平均間の差、DBMを使用）では、種、属、科、綱および門レベルで比較した場合、結腸粘膜バクテリオムと回腸バクテリオムの間に統計的に有意な差は示されませんでした。しかし、バークホルデリア目は結腸でより豊富でした（回腸と結腸の平均割合：それぞれ0.82 ± 1.07%と1.54 ± 1.52%、p = 0.0499）。これらの結果は、CAL サンプルによって結腸または回腸で同定された区別不能なバクテリオームを裏付けます。しかし、糞便と比較すると、下部消化管サンプルでは、ドレア・フォルミシジェネランス、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（回腸でのみ有意）、クロストリジウム・パラプトリフィカム、およびメチロバクテリウム・メソフィリクムの濃縮が示されました（図3A）。結腸と回腸のサンプルでは、バクテロイデス属とフェカリバクテリウム属が大幅に濃縮されていることが示されました。腸内細菌科およびバクテロイ科科（図 3C）。および腸内細菌目（図 3D）。一方、差分存在量分析では、糞便中に見られる濃縮とより大きな多様性が確認されました（図3A〜D）。これは主にバクテロイダル目（目）、そしてその中でも特にプレボテラ科（科）とプレボテラ属によって推進されています。プレボテラ・コプリ。要約すると、下部消化管からの CAL サンプルは、16S rRNA 遺伝子を標的とした戦略による粘膜細菌の研究に役立ち、消化器系のどこからでも糞便によって非特異的に引きずられると思われる重要な数の微生物が除去されます。。

結腸および回腸は、胃腸管のこれらの領域で過剰に存在するいくつかの分類群を含む特徴的な細菌組成を示します。結腸（緑色）または回腸（赤色）と糞便に対する平均相対存在量（DBM、上部のx軸）の差がバーで表示されます。正の値は結腸または回腸で過剰に存在する分類群を示し、負の値は糞便で過剰に存在する分類群を示します。アスタリスクは、ホワイトのノンパラメトリック t 検定の p 値 (下の x 軸) に対応します。少なくとも 1 つの一対の比較 (回腸または結腸対糞便) で DBM > 0.2% および p 値 < 0.05 を示す分類群がプロットに含まれました。 (A) 種の分類。 (B) 属。 (C) 家族。 (D) 目、綱および門。

糞便および CAL サンプルからの 16S rRNA 遺伝子ターゲットシーケンスのライブラリーを使用して、SpA 患者と健康な個人のバクテリオームの考えられる差異を確立しました。 SpA 患者の糞便サンプルの微生物叢では、ASV の数 (それぞれ 252 ± 45 および 208 ± 73、SpA 対健常者) および信仰-PD (20.1 ± 4.1 および 19.0 ± 5.4、SpA 対健常者) に有意差は見られませんでした。、それぞれ）豊かさ指数を、健康なグループで特定されたものと比較しました（図4A）。また、Pielou の細菌集団の均一分布では、健康な細菌と SpA の間で有意な差は示されませんでした。それにもかかわらず、この種のサンプルで評価されたシャノン多様性は、SpA 患者では著しく低く、平均は 5.9 ± 0.43 であるのに対し、健康な人では 6.4 ± 0.52 でした (p = 0.0400)。

健康な人は、胃腸管のさまざまな領域で細菌の豊富さと多様性が最も高かった。豊富さ（アンプリコン配列変異体、ASV）、シャノン多様性、フェイス系統発生的多様性（PD）およびピルー均一性が、糞便（A）、結腸（B）および回腸（C）サンプルについて示されています。 Tukey の多重比較検定の有意な p 値 (太字斜体) が示されています。 SpA 脊椎関節炎、IBD 炎症性腸疾患。 IBD サンプルの場合、少なくとも 3 つのサンプルが得られる回腸と結腸についてのみ統計分析が実行されました。このグループは、腸内細菌叢の異常を例示するために含まれました。

結腸内に存在する微生物叢は、SpA 患者の豊かさ指数の有意な減少を示し、ASV の平均数（それぞれ 217 ± 26 対 132 ± 72、健常者と SpA）および Faith-PD（15.6 ± 2.5 対 132 ± 72 対10.0 ± 4.1) (図 4B)。 IBD患者で予想されたように、このグループは健康な人と比較して豊かさの大幅な減少を示しましたが、SpAに対しては差がありませんでした。シャノン多様性は、この消化管位置の SpA および IBD 患者では低かったが、p 値が低い (< 0.1) ため、減少傾向の可能性は排除できませんが、差は有意ではありませんでした。同様の結果が回腸でも見つかりました。再び、細菌の豊富さとシャノンの多様性は、健康な個人と比較して、SpA（有意ではないがp値が低い）およびIBD患者で低かった（図4C）。これらの結果は、健康なグループの 1 つの回腸サンプルの損失による統計力の不足によって説明できる可能性があります。

相対存在量（健康なグループの割合からSpAを差し引いたもの）のDBMを使用して、グループ間の差異を示す分類群を決定しました（図5）。腸内細菌目、特に腸内細菌科は、低胃腸管の位置と糞便の両方において、SpA 患者において一貫した濃縮を示しました (図 5C、D)。結腸サンプルではこれらの分類群の存在量が約 7 パーセントポイント増加しましたが (糞便で観察されたものよりも大きい)、有意ではありませんでした (緑色の点)。これらの分類群の最も高い有意な増加が回腸の SpA 患者で観察されたことは注目に値します (-11.2%、p = 0.0128)。これらを総合すると、糞便中で観察された明らかな増加は、おそらく SpA 患者の下部消化管、主に回腸における腸内細菌科の菌の増加によって引き起こされていることが示唆されます。

糞便（オレンジ色）、回腸（赤色）および結腸（緑色）サンプルの、対照群（健康な個人）とSpA患者の平均相対存在量（DBM）（y軸）の差。正の DBM 値は、健康な個人に過剰に存在する分類群を示し、負の値は、結腸内の Prevotella stercorea などの SpA 患者に過剰に存在する分類群を示します (A)。 X 軸には、ホワイトのノンパラメトリック t 検定の一対比較 (健康対 SpA) の p 値がプロットされています。 DBM の任意のしきい値 (± 0.2%) と有意な p 値のしきい値 (0.05) は、それぞれ青い水平破線と垂直破線で示されています。種 (A)、属 (B)、科 (C)、目 (D) の分類ごとに存在量が大きく異なる分類群が示されています。

健康な個体は、糞便サンプル中に、エリシペロトリケ目（目）、エリシペロトリカ科（科）、ユーバクテリウム属（属）および真正細菌（図5A〜D）などの特定の分類群の濃縮を示しましたが、結腸でも回腸でも変化はありませんでした（図5A〜D）。これらの場所には豊富なマイクロバイオームの一部であることがわかります（図 2 を参照）。同様に、エロモナダ目 (目)、サクシニビブリオ科 (科)、およびサクシニビブリオ (属) は、SpA 患者、特に糞便中に豊富でしたが、結腸や回腸には豊富ではありませんでしたが、これらの分類群はこれらの他の場所では豊富に見つかりませんでした。これらの結果を総合すると、これらの糞便に特異的な変化は、おそらく S 状結腸や回腸遠位部とは異なる場所に存在する細菌によって引き起こされていることが示唆されます。さらに、Coprococcus (特に C. catus) や Prevotella stercorea (結腸サンプルのみ) などの他の分類群は、SpA 患者においてそれぞれ減少と増加を示しましたが、わずかではあるが有意な変化が見られました (図 5A、B)。結腸または回腸の CAL サンプルで認識できます。これらの分類群は、糞便サンプル中に豊富に存在するバクテリオームに属しており、おそらく結腸および/または回腸で観察されるゾーン固有の微妙な変化を妨げているものと考えられます。結論として、我々の結果は、SpA 関連の腸内細菌叢の異常はあらゆる種類のサンプルで判定できるが、CAL を使用すると SpA 患者における局所的な細菌分類群の変化の証拠に貢献することが可能であることを示しています。

代替の腸サンプリング法の使用は、領域固有の細菌組成をより深く分析するために魅力的になってきています。栄養素の供給源と宿主との相互作用が消化管内のバクテリオム組成に影響を与え、遠位腸に向かうにつれて存在量と多様性が増加することが報告されています22。そのため、ゾーン固有のサンプリング方法の使用は、病因を促進する宿主と常在細菌の間の動態を理解するために重要です。生検は粘膜消化管の局所的研究のゴールドスタンダードのように認識されていますが、DNA収量が低い（場合によってはNGS研究には不適切）、宿主DNAの高い汚染、採取中の出血や感染のリスク、生検の不適切さなどのいくつかの制限があります。健康な人の場合、地域の消化管研究の難易度が高くなります。そのため、ここでは SpA 患者における粘膜消化管の変化の研究における CAL の使用を評価します。 CAL はより高い細菌 DNA 収量を生成し、健康な対照に適用でき、生検と比較して差異が最小限であることが報告されています 13,23。現在（2023 年 3 月 11 日改訂）まで、糞便サンプルではなく粘膜サンプルの使用に焦点を当てた研究はほとんどないため、私たちの結果は、領域特異的な消化管粘膜バクテリオムの知識に貢献します。 26、27、28、そしてSpA関連の胃腸管変化との関連ではどれもありません。

我々の豊富さ、多様性、非類似性（PCoA）の結果は、結腸または回腸からの CAL サンプルが、糞便サンプルや OC で見られるものとは異なる、独特で区別できないバクテリオームを提示することを実証しました。これらの結果は、2 つの重要な結論を指摘しました。まず、CAL 採取は、粘膜マイクロバイオーム (生検、レーザーキャプチャ顕微解剖、または CAL に代表されるもの) の研究に適したサンプリング方法です。これは、より適切に表現できる糞便サンプルと比較すると、強い差異が観察されたためです。管腔腸内細菌の; 第二に、CAL サンプルは、結腸群と回腸群を比較したときに最小限の変動が観察されたため、胃腸管の進行による変化の同定には最適ではありません (豊富さと多様性に違いはなく、結腸での濃縮を示したのはバークホルデリアル目の目のみでした)。下部消化管のバクテリオム（回腸遠位と S 状結腸）の不明瞭さ、および糞便バクテリオムとの違いは、生検（ゴールドスタンダードと考えられている）で以前に示されています 24,29。ヴァガら。生検によって、メタゲノムの種の豊富さと多様性が、消化管粘膜のいくつかの位置（回腸終末、横行結腸、直腸）で有意な差を示さないことが判明した。そして同様の方法で、Zoetendal et al. 結腸に沿って分布する粘膜生検サンプルを使用した場合、類似性指数に差異は見つかりませんでした30。 CAL または生検を使用したこれらの結果の合理的な説明の 1 つは、さまざまな場所での粘膜微生物叢組成の変化が、内視鏡チャネルを通る消化管腔液からの汚染によって妨げられる可能性があるということです 10。証拠として、データは、回腸内で最も優勢な細菌群が嫌気性菌であることを示しています。回腸の主な細菌集団のほとんどが通性嫌気性菌であり、嫌気性菌の割合は少ないことはよく知られています 31。それにもかかわらず、汚染を減らすために、盲腸をNSS (100 mL)で洗浄し、内容物を吸引した後、遠位回腸にカニューレを挿入する前に管をNSS (50 mL)で再度洗浄しました。遠位回腸内に入ると、すべての内容物の初期吸引が実行され、内容物は廃棄され、NSS (約 250 ml) で再度洗浄が実行され、内容物が無菌閉回路で吸引され、サンプルがポリープで収集されました。トラップ。

それにもかかわらず、私たちの CAL サンプルは、上皮細胞や免疫細胞との直接的な相互作用が知られているため、特に重要な粘膜バクテリオムの描写に成功しました 23。実際、SpA 患者では細菌数の減少が見られ、それは粘膜バクテリオーム (回腸および結腸) でより顕著でした。他の研究では、糞便サンプルの代わりに粘膜表面を使用した場合のより顕著な違いが指摘されています27。残念なことに、SpA 患者では多様性減少傾向が見られたにもかかわらず (p < 0.1)、結腸内視鏡検査 (CAL) サンプルの収集に同意する健康な個人の募集は困難で、対照群が減少し、細菌多様性の統計検出力 (シャノン指数) に影響を与えました。

豊かさと多様性の喪失は、SpA 患者における一部の分類群の濃縮と枯渇によって説明され、将来の研究の候補としての可能性が強調されました。それらの中で、腸内細菌科は、胃腸管の低粘膜部位と糞便の両方において、SpA 患者において一貫した濃縮を示しました。この分類群の最も高い有意な増加は、SpA 患者の回腸で観察され、おそらく糞便の増加が下部粘膜消化管、主に回腸での増加によるものであることを示唆しています。回腸では、軸方向および末梢の腸炎症のほとんどが発生します。 SpA が発生します32。腸内細菌科は、SpA 患者の最も代表的な診断である強直性脊椎炎の糞便微生物叢に豊富に存在することが以前に報告されています 33。さらに、エルシニア属、サルモネラ属などのいくつかの腸内細菌科の属も含まれる。およびシゲラ属。反応性関節炎との関連性が指摘されています34。腸内細菌科は微生物コンソーシアムの決定的なメンバーであり、内因性微生物群集と相互作用して母系遺伝性大腸炎や IBD を誘導できることが示されており 35、腸内細菌科の増殖を防ぐとマウス大腸炎モデルにおける SI 損傷が減少したことは注目に値します 36。この科に属する広範囲の細菌が反応性記憶 Th1/17 細胞を刺激できることが証明されているため、腸内細菌科をさらに調査して、患者の免疫系との相互作用に関連するこの科のメンバーを特定することは興味深いでしょう。、その炎症促進活性 (IFN-γ、IL-17A、および IL-22 の分泌) によって知られており 37、それは SpA 患者における消化管または全身症状に関連している可能性があります。残念ながら、この研究で使用された配列決定技術の分解能では、このファミリーの SpA が豊富なメンバーを分類することはできませんでした。

興味深いことに、SpA 患者の糞便サンプルでは、アッカーマンシアムシニフィラとバクテロイデスフラジリスの有意ではない増加パターンとともに、サクシニビブリオ科 (およびサクシニビブリオ属) の強力かつ有意な増加が見られました (図 5)。これらすべての分類群はコハク酸生産者として報告されています 38。注目すべきことに、IBD、大腸炎、およびその他の腸内細菌叢の異常に関連する病状は、腸管内腔におけるコハク酸の蓄積と関連しており、これはコハク酸生産者の増加および/またはコハク酸消費者の減少によるものである可能性があります 39,40。さらに、Saraiva ら。コハク酸受容体Sucnr1/GPR91欠損マウスを用いた実験では、関節炎の発症が軽減され、リンパ節へのTh17細胞の輸送と拡大が減少し、逆にコハク酸の相補によりTh17の動員と輸送が強化され、関節炎の重症度が上昇した41。これらの発見と、SpA 患者の内腔におけるコハク酸産生細菌の濃縮に関する我々の結果は、SpA 患者がクレマチネノシド AR (C-AR)、天然伝統漢方薬 42 などのコハク酸炎症標的療法で治療できる可能性を示唆しています。循環コハク酸塩を減らす食事戦略。コハク酸の生産に関与する別の分類群は、Prevotella spp.です。これは腸粘膜炎症を悪化させ、消化管内のコハク酸塩を増加させ、短鎖脂肪酸（SCFA）を減少させます43。興味深いことに、コロンビアの SpA 患者の S 状結腸で Prevotella stercorea が大幅に濃縮されていることを発見しました。

コハク酸生成菌の増加とは反対に、SpA 患者の粘膜 (結腸および回腸) および管腔 (糞便) 微生物叢では、それぞれ Coprococcus catus および Eubacterium biforme などの健康関連分類群が大幅に減少していることがわかりました。どちらの分類群も、有益な代謝産物を生成する能力と、健康な腸内微生物叢の一部であることで広く知られています 44,45。それらは酪酸塩を生成し、Coprococcus catus もプロピオン酸塩 (SCFA) を生成します 46。動物モデルでは、栄養補助食品プロピオン酸塩（および一部の SCFA）は、関節炎の重症度および関節炎症を軽減し 47、健康な腸内細菌叢を回復することが示されています 48。それと一致して、酪酸補給はまた、腸内微生物叢の二次的アクターによる代謝産物 5-HIAA (5-ヒドロキシインドール-3-酢酸) の産生を促進し、免疫調節状態を刺激する (Breg 細胞の増加) ことにより、関節炎の発症を阻害しました49。。

結論として、メタ分類学的プロファイリングにより、SpA の下部消化管 (S 状結腸または回腸遠位部) からの CAL サンプルは、健康な対照と比較して、微生物の豊富さと多様性が低下し、IBD グループと同様の挙動を示す特徴的なバクテリオムを示したことが確認されました。その意味で、健康な微生物叢の修復および/または消化管内の代謝産物循環の制御は、SpA患者の治療戦略となる可能性があり、症状を改善したり転帰を改善するために従来のまたは生物学的治療を補完する可能性があります。 SpA 患者の腸内細菌叢異常に関するこの証拠は、食物繊維の豊富な食事（SCFA を増加させる）、代謝物の補給、代謝物またはその受容体を標的とした治療法の開発など、型破りな戦略の探求の重要性をさらに裏付けています。ここでは、領域特異的な微生物叢プロファイリングを使用して、SpA 患者で観察される消化管関連疾患に関与する潜在的な「破壊分類群」の情報を提供し、これらの新しい戦略の開発に取り組むことができます。

消化管症状は SpA 患者の間で非常に蔓延しています。腸内微生物叢と免疫系の間の相互作用によって、これらの全身的および局所的症状が説明される可能性があります。この疾患に関する現在のメタ分類学的研究（および消化管研究のほとんど）は、糞便サンプルを使用した管腔マイクロバイオームの分析に焦点を当てていますが、手がかり相互作用は粘膜で起こります。ここでは、粘膜消化管を表すために CAL からのサンプルを実装し、管腔微生物叢と比較します。私たちの知る限り、これは結腸内視鏡検査による吸引洗浄を使用した SpA 患者の微生物群集の最初の研究です。私たちの戦略では健康な人も含めることができましたが、生検を使用する場合には適切ではありませんでした。我々は、SpA 管腔および粘膜の腸内細菌叢異常の重要な証拠を生成し、炎症状態の活性化に関与し、いくつかの重要な代謝産物の濃縮と枯渇に関連していると以前に報告されていたいくつかの「破壊分類群」を特定し、これは新しい治療薬の開発または実装に対処できる可能性があります。 SpA の治療戦略。しかし、これらの結論を強化するために、今後の研究では、少数の健康な対照やIBDの腸内毒素症のサンプルなど、我々の結果のいくつかの制限に対処する必要があります。

この研究のために生成されたデータセット (生の読み取り) は、NCBI BioProject PRJNA847196 および表 S1 にあります。

脊椎関節炎

炎症性腸疾患

消化管

結腸内視鏡検査の吸引洗浄

口腔

信仰の系統的距離

主座標分析

手段間の違い

短鎖脂肪酸

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エルボスケ大学、軍事中央病院、クリコス IPS、フェルナンド・チャレム・リウマチ研究所の機関、研究室職員、研究者に感謝します。

この研究は、科学技術イノベーション省（助成金番号 130877757442）、エルボスケ大学、軍事中央病院（2017 ～ 23 年および 2019 ～ 032 年）、IPS クリニック、ガストロヴァンド、フェルナンドチャレムリウマチ財団、調査およびチワワの生物医学およびコロンビアリウマチ協会（助成金-2019）。出版費用の資金はコロンビアリウマチ学会とエルボスケ大学から提供されました。

細菌分子遺伝学研究所/LGMB、エルボスケ大学研究副学長、Av. Cra 9 No. 131 A–02、ボゴタ、コロンビア

リコート・A・マルケス＝オルティス、デイジー・アブリル、ハビエル・エスコバル＝ペレス

コロンビア、ボゴタ、エルボスケ大学理学部基礎生物医学修士課程

モイゼス・レオン

細胞分子免疫学グループ/INMUBO、エルボスケ大学歯学部、アベニュー州クラ9号 131 A–02、ボゴタ、コロンビア

クリスティアン・フロレス＝サルミエント、ヴィヴィアナ・パラ＝イスキエルド、コンスエロ・ロメロ＝サンチェス

Gastroadvanced、ボゴタ、コロンビア

クリスティアン・フロレス＝サルミエント & ヴィヴィアナ・パラ＝イスキエルド

フェルナンドチャレムリウマチ研究所財団、ボゴタ、コロンビア

フィリップ・シャレム

コロンビア中央病院リウマチ免疫科、ボゴタ、コロンビア

コンスエロ・ロメロ＝サンチェス

コロンビア、ボゴタのヌエバグラナダ陸軍大学医学部、臨床免疫学グループ

コンスエロ・ロメロ＝サンチェス

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RAM-O.: 概念化、資金調達、データキュレーション、正式な分析、方法論、検証、原案の作成、執筆とレビューおよび編集。 ML: 方法論と執筆 - レビュー。 DA: データのキュレーション、方法論、執筆 - レビュー。 JEP: 概念化、資金調達、執筆 - レビュー。 CF-S.: データのキュレーション、形式的な分析、方法論および執筆 - レビュー。 VPI: データのキュレーション、形式的な分析、方法論、および執筆レビュー。 PC: 概念化、資金調達、データキュレーション、正式な分析、方法論、および執筆レビュー。 CR-S.: 概念化、資金調達、データキュレーション、正式な分析、方法論、執筆、レビューと編集。

リコート・A・マルケス＝オルティスまたはコンスエロ・ロメロ＝サンチェスへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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マルケス・オルティス、RA、レオン、M.、アブリル、D. 他脊椎関節炎に関連する消化管の変化の粘膜メタ分類学的プロファイリングのための結腸内視鏡吸引洗浄。 Sci Rep 13、7015 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s41598-023-33597-y

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受信日: 2022 年 7 月 5 日

受理日: 2023 年 4 月 15 日

公開日: 2023 年 4 月 28 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-33597-y

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